Wanneer het gezwel goed te verwijderen lijkt moet een operatie worden overwogen. Slechts 15% van alle patienten komt in aanmerking voor een operatie. Door een snee in de bovenbuik kan het gezwel samen met het omliggende weefsel zoals twaalvingerige darm, galblaas, en de kop van de alvleeskklier worden weg gehaald (zogenaamde Whipple procedure of partiële pancreaticoduodenectomie). Er worden daarbij nieuwe aansluitingen gemaakt tussen de darm en  galwegen, alvleesklier en maag.

Wanneer het gezwel in het lichaam of de staart van de alvleesklier is gelegen zal een alvleesklier lichaam-staart verwijdering plaatsvinden. Hierbij hoeven geen nieuwe aansluitingen te worden gemaakt. Deze operatie gaat meestal samen met een miltverwijdering. Wanneer het proces niet operatief kan worden verwijderd (door doorgroei of uitzaaiingen) zal een omleiding worden aangelegd. Dit is een nieuwe aansluiting tussen darm en galwegen en darm en maag. Hiermee wordt de geelzucht en de verminderde voedselpassage bestreden.

Geen enkele ingreep is vrij van de kans op complicaties. Een specifieke complicatie bij deze ingreep is het lekken van de aansluiting van de darm aan de afvoergang van de alvleesklier. Hierdoor lekt alvleeskliersap in de buik, hetgeen de patient ernstig ziek kan maken. Meestal kan het lek spontaan sluiten doordat de alvleeskliersappen via de al aanwezige drain afvoeren. In een enkel geval moet een nieuwe operatie worden verricht waarbij dan meestal de gehele alvleesklier moeten worden verwijderd.

Na een totale pancreatectomie (het verwijderen van de gehele alvleeklier) wordt de patient definitief suikerpatiënt. Daarnaast moeten capsules met alvleesklierenzymen worden ingenomen bij de maaltijd voor een goede spijsvertering. Suikerziekte en spijsverteringsproblemen kunnen ook ontstaan na een Whipple operatie, waarbij alleen de kop van de alvleesklier is verwijderd. Deze problemen zijn dan veelal van tijdelijke aard.

De gemiddelde overleving voor alvleesklierkanker na een dergelijke operatie  is na 5 jaar 15%. Van belang hierbij is het type alvleesklierkanker. Zo is bijvoorbeeld de overleving van papilcarcinoom na 5 jaar gemiddeld 45%. Daarnaast is het van belang of de tumor geheel is weggehaald en of er lymfklieruitzaaiingen zijn.